【原著】
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• ベンゾジアゼピン系薬剤が小児期発症流暢障害に奏功する自閉症スペクトラム障害の一例
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• ケネディJr.*
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• 【抄録】
• ベンゾジアゼピン系薬剤が小児期発症流暢障害に奏功する症例を経験した。症例は小児期発症流暢障害かつ自閉症スペクトラム障害であり、一流大学卒のプログラマーである。幼少期より軽症ながら吶音（言葉が辿々しい）、構音障害、そして小児期発症流暢障害があった。症例は小児期発症流暢障害に鍼、星状神経節ブロックを受けてきた。また社会人になってからは個人輸入でetizolamを購入し、それが小児期発症流暢障害に強い効能があった。
• 最近、etizolamが個人輸入禁止となることを知り、本院来院。bromazepam、diazepamを処方し、これを服用し続けている。
• この症例のようにベンゾジアゼピン系薬剤が小児期発症流暢障害に強い効能を示す症例が潜在的に多く存在している可能性が考えられる。
• これは小児期発症流暢障害とは、脳波に異常が現れない大脳基底核部を起点とする部分てんかん重延状態であることを暗示させ得る。
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• 【key words】小児期発症流暢障害（childhood-onset fluency disorder)、自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder）、ベンゾジアゼピン系薬剤（benzodiazepine derivatives)、部分てんかん（partial epilepsy）
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• 【はじめに】
• 小児期発症流暢障害は欧米では以前より重大な疾患として盛んに研究されてきた。家族集積性が高いことより、遺伝性の疾患と見做されてきた。小児期発症流暢障害は３歳から６歳までに発症し、幼少時期では５％に観察されるが、成人では１％に観察される23)。また、小児期以降は男性が女性より四倍多いとされる23)。
• 脳梗塞または極めて激しい頭部打撲などに依って成人に流暢性障害が起こることもある12,27)。
• 現在は、家系内多発例の研究より小児期発症流暢障害の遺伝子座の探索は急速に進んでいる。小児期発症流暢障害の遺伝子座は多くが発見されており6,20,21,22,23)、小児期発症流暢障害は多数の因子が原因となる一つの症候群とされる23)。
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• 【症例】（症例の生活歴に於いては若干の訂正を加え、匿名性に配慮してある）
• （症例）５２歳、男性、右利き（父·母·姉も右利き）
• （家族歴）親兄弟及び近親に小児期発症流暢障害および、てんかんはない。
• 父は高校生時代、学校に行かず遊び歩くため、極めて厳格であった祖父より大学病院精神科に連れて行かれ、人格障害と診断された（投薬はなし）。
• しかし、父も極めて強い凝り性であり、単に自閉症スペクトラム障害であった可能性も強い。
• （性格）強い凝り性、神経質、優しい。
• （既往歴）母親２４歳、父親２５歳時の子供であり、周産期に特記すべき事項はない。
• 幼稚園の頃まで、非常に泣き虫で、毎日とくに夕方になると理由もなく数時間も泣き続けることがあった。また、幼稚園時、幼稚園のバスから降ろされてバス停から家までの極近い距離を歩くことが出来ず、いつもバス停で泣いていた。幼稚園は一年しか通ってないが、症例が登園を非常に嫌がったためか、風疹などが非常に長引き、十数回程、登園したのみである。
• 発育は早く、小学校入学時、背の高さはクラスで一番高い方から２番目だった。
• 小学生になると全く泣かなくなり、家から学校まで走って（小学１年生で１５分ほど）登下校するようになる。対人関係は苦手で、友人の数は少なかった。小学1年の頃まで友人は一人も居なかった。小学２年次、親同士の仲介で同級生の友人が出来、学校が終わると毎日のように一緒に遊ぶようになった。その友人は極めて穏やかな性格であった。
• 田舎であったためか、算数（数学）が極めて優秀であったためか、苛めを受けたことはない。
• 「夕方、頭がボーッとして現実感が薄くなること」および「夕食時、ボンヤリとして数分間から十分間、箸が止まること」が小学校低学年時代、しばしば起こっていた。親が心配して病院へ連れて行き、脳波を測定されたが異常はなく、投薬治療は為されなかった。これらの発作は小学４年次か５年次を最後に起こらなくなった、と症例は記憶する。
• 驚きの反応が普通の人より非常に強く30)、また、恐がりで、小学生時は夜、トイレに行くことが非常に怖かった。涜神恐怖が小学生時より強くあった。
• 運動時、力を抜くことが出来ず、そのため運動は苦手であった。小学３年次、走り方がぎこちないと揶揄されることもあった。
• 鍛錬は何もしていないが、小学３年次に上腕筋の力こぶが出来ることを知る。体脂肪が非常に少ないため、力こぶが目立ったとも考えられる。
• 小学４年次、腹筋が非常に強く張っており、強く腹部を叩かれても大丈夫であることに気づく。また、誰もが出来る腹筋運動をほとんど出来ないことに気づく。しかし、これは余り気にせず、受診はしていない。
• 小学５年６年次、走るときに顔を歪めて可笑しいと話題になった。
• 発育が早く、身長の伸びは中学１年初めでほぼ終わり、中学１年次には５０ｍ走が学年（１学年１３４人ほど）で一番速くなった時期もある。短距離走は速かったが長距離走は苦手だった。
• 中学２年次の前半、真夜中、金縛りが時折起こっていた。
• 症例は交感神経を刺激することを行ったとき、すなわち、学校に着いたとき、昼食を食べたとき、運動をしたとき、風呂に入ったとき、などの４０分ほどは非常に暑がるが、それ以降は寒がりとなる。褐色細胞腫を疑い病院へ行き血液検査したが「ドーパミンなどは少しも上昇していない、交感神経が非常に敏感と考えられる、褐色細胞腫ではない」と言われる。この病的な一時的な暑がりは小学生の頃は余り記憶になく、高校２年次頃より顕著になったと記憶する。この病的な暑がりと寒がりは父親にも似たものがあった。父親も短距離走は速かった。
• 高校時代、口元に何故か力が入り、口元が歪むことを自覚する·指摘されることが多くあった。また、可笑しい表情をしている、と指摘される（症例は可笑しい表情をしていない、ただ顔に力が入ることを自覚していた）ことが高校時代、多くあった。
• 大学４年次、対向してくる自動車との正面衝突というバイクの事故で、頭蓋骨骨折し、二ヶ月間、入院（外傷後健忘は四日半）。このとき、訴訟を起こすため、精密に頭部ＣＴ·ＭＲＩおよび脳波、知能などを取られたが、全て特記すべきものなし。
• （現病歴）幼少期より軽症ながら吶音（言葉が辿々しい）、発音不明瞭、小児期発症流暢障害であったが、症例はほとんど気にしないでいた。小児期発症流暢障害は高校1年次に難発性に変化し、これより小児期発症流暢障害に始めて苦しむこととなる。現代国語の時間、最初の第一語が出て来なく、登校拒否に幾度も陥った。
• 高校生時代、ストレスが溜まると小児期発症流暢障害が重症化することを知る。
• 理数系は極めて優秀であったが、英語が非常に成績が悪かった。英語だけ勉強していたが、英語が常に最も点数が悪かった。
• （個人情報保護のため、略）
• 大学時代、小児期発症流暢障害に鍼、星状神経節ブロックが効くことをネットより知り、それらを受けてきたが、とくに星状神経節ブロックには非常に強い効果があっていた。
• 大学時代、友人がほとんど居なかったため、留年を重ねた。
• 卒業後、ある会社へ入社し、プログラマーとして働いてきた。社会人となって２年後、ネットよりetizolamが小児期発症流暢障害に効くことを知り、個人輸入でetizolamを購入する。etizolamを個人輸入し始めてからは一回も鍼、星状神経節ブロックは受けていない。それほど、症例の小児期発症流暢障害にはetizolamが劇的に奏功していた。diazepam も購入したが、劇的に奏功した。
• 症例は３０歳時、インフルエンザに罹患し、loxoprofen sodium を１０錠服用したが熱は全く下がらず、diclofenac sodiumを４錠服用し熱が和らぐも不十分で未だ苦しく、更に１錠追加服用し十分に熱が下がり楽になった。しかし、２時間すると再び熱が上がり苦しくなり、再びdiclofenac sodiumを４錠服用し熱が和らぐも不十分で、更に１錠追加服用し十分に熱が下がり楽になることを繰り返したことがある。このように症例は薬剤に非常に強いと自負していた。
• ３２歳時、会社出社前の朝に風邪薬を１袋で十分なところを、薬に極めて強いという考えの下、６袋服用して会社へ行く。その日、会社で昼食を取っていたとき、食事の皿を頭の前に差し出し、１０分ほど、そのままにしていたというエピソードを起こす。症例は後日、そのことを言われても信じ難く、複数の人に問うたが、確かにそのことが有ったと同意見であった。会社の社長から、大学生時代の交通事故の後遺症だろうと検査を受けさせられたが、脳波、知能、頭部ＭＲＩなどに特記すべきものはなく、記銘力に強い障害が見られたのみであった。症例のプログラマーとしての能力は極めて高く、とくに社長からは非常に大事にされていた。
• プログラマーという職業であるため話すことは少なく、依存性を懸念し、etizolamの服用量は一日2mg前後であった。電話の時はetizolamを１錠、直前に口腔内溶解して用いないとほとんど話すことが出来なかった。休みの日は服用しないようにしていた。また、それ故に会社とアパートの往復という生活であった。症例は休みの日は会社での仕事と関係なく、自分自身で造っているソフト制作に熱中していたことも自閉的な生活を行っていた理由と言える。
• sertraline3)、fluoxetine14)、paroxetine18)が吃音に効くとネットで文献を読み、それを個人輸入して５年程、全身倦怠感などの副作用を激しく覚えながらも小児期発症流暢障害を癒したいと懸命に服用続けたが、効果はなかった。
• ベンゾジアゼピン依存症を考慮し、個人輸入でbuspirone を購入し服用したが、流暢性障害に効果は弱く、効果を得ようと服用量が大量であったのか、意識変容を多数起こした。
• 抗精神病薬であるrisperidone15)、olanzapine16)、haloperidol、sulpiride、carbamazepine9,10)も個人輸入して服用したが、副作用のみで小児期発症流暢障害に全く効かなかった。risperidone 1mg服用で全身倦怠感激しく、会社のソファーで３時間ほど横になり、そのままアパートへ帰ったことがある。sulpiride 200mg服用の時も全身倦怠感強く、仕事することが困難であった。
• とくにolanzapineはてんかん発作閾値を低下させる作用が強いのか、症例は量を誤り大量に服用したのか、それを服用中、車運転中に急性症候性発作を起こす。１歳の子供を助手席に乗せたまま車運転中、突然、意識消失し、車は道の端に停まり、寝ていたらしい。症例はＦ１の熱烈なファンであり、仕事中にバックグラウンドとしてＦ１のレースビデオを流しているほどだった。テレビはＦ１以外は見ていない年月が１５年は過ぎていた。そのためマニュアルトランスミッションを非常に好み、マニュアルトランスミッションの車であり、４速あるいは５速にギアが入ったまま車道の端に擦れるようにして止まったのかも知れないし、発作が起こるとともにニュートラルへ無意識に入れたのかも知れない。
• 症例の車は傷だらけであり、症例は車の傷に無頓着であったが、車は破損はもちろん、傷もほとんどなかったらしい。交通違反の処分は全く無かったため、子供がベビーチェアで泣いている処に警察官が来たらしいと後で考えた。
• 警察官より脳外科病院へ搬送されたらしい。症例は車運転中から脳外科病院へ搬送されたまでのことが全く記憶にない。 病院へ着いた時点で意識を回復しているが、意識はボンヤリとしており、病院で頭部ＣＴを撮影され、異常なしとされ、すぐ近くの家に歩いて帰っているが、病院内の出来事は部分的な記憶があるだけである。
• 車運転中、突然に意識を無くしている。前兆なしに突然、意識を失っていることより、昼食中のエピソードと同じである。
• 近いうちにetizolamが個人輸入禁止になることを知る。ベンゾジアゼピン系薬剤の処方を希望し、内科医院を受診したが、精神科病院である本院を紹介受診となり筆者が担当となる。
• bromazepam 20mg/日、diazepam 15mg/日処方を続けている。この処方量は多量と思われるが「ベンゾジアゼピン系薬剤は私の宝物。余って貯めておくと非常に安心になる」と多量処方を強く要望するため、この処方を続けている。
• 症例の希望よりtandospirone citrate を処方したが小児期発症流暢障害に全く効能は認められなかった。また、meprobamete26) を処方したが僅かに効能が認められたのみであった。
• また、症例の希望より、極短期間の処方で、抗てんかん薬であるphenytoin、 sodium valproate、筋弛緩剤であるeperisone を処方したが、全て小児期発症流暢障害に効能は全く認められなかった。
• ベンゾジアゼピン系薬剤は上記の他に cloxazolam、flurazepam、lorazepam、clorazepate、flunitrazepam、flutoprazepam、ethyl lofrazepate、clonazepamそしてalprazolamを処方したが、ethyl lofrazepate、clonazepam、alprazolam以外は良好な効能が認められた。alprazolamは抗コリン作用のためと推測されるが服用時、小児期発症流暢障害が却って酷く悪化した8)。ethyl lofrazepate、clonazepamは作用が弱いのか効果をほとんど感じ取ることが出来なかった。
• bromazepam、diazepamを電話などで話さなければいけないときの直前に口腔内溶解して症例は用いている。口腔咽頭粘膜から吸収させると肝臓を通らず脳に直接行くため早く、しかも良く効くと症例は主張している。
• 症例自身、“場の空気が読めない、人の心が分からない、病的な凝り性、手先および身体運動の病的な不器用、対人関係の病的な不器用、人の目を見て話すことが出来ない”であり、典型的なAutism Spectrum Disorder であると主張する。
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• 【考察】
• 症例はある種の部分てんかんと思われるものを持っているため、ベンゾジアゼピン系薬剤が小児期発症流暢障害に奏功する可能性が考えられる。
• 部分てんかんと小児期発症流暢障害の関連性を示唆する文献は見出されなかった。ただ、抗てんかん薬の levetiracetam が小児期発症流暢障害と部分てんかんの併発例に効能があることを記された論文28)が存在する。
• Maguireらは小児期発症流暢障害者の大脳の一部にドーパミン過活動を見出した31)。
• アメリカでは小児期発症流暢障害に対し、脳外科的手術が行われている。大脳基底核の器質的機能的障害が小児期発症流暢障害の根幹と考えられるからである2,7)。
• 最近は迷走神経刺激によりてんかん発作が起こり難くなるとの考えの下、迷走神経刺激療法の手術も行われている29)。症例の小児期発症流暢障害に鍼·星状神経節ブロックおよびベンゾジアゼピン系薬剤が奏功するのは、この機序かも知れない。
• ベンゾジアゼピン系薬剤はその依存性から欧米では麻薬扱いに近く、処方箋なしに所持していると逮捕されることもある。欧米では昔より小児期発症流暢障害の研究は非常に盛んであるが、ベンゾジアゼピン系薬剤の小児期発症流暢障害への効能を示す論文が見出されないのは、このための可能性も考えられる。
• 欧米でもベンゾジアゼピン系薬剤であるがalprazolamは頻繁に処方される。しかし、alprazolamは抗コリン作用を有し、服用直後は症例のように却って小児期発症流暢障害が重症化する8)。
• 抗てんかん薬であるclonazepam は古くから使用されているベンゾジアゼピン系薬剤であり、欧米でも比較的頻繁に処方される。そのためclonazepam の社交不安障害やパニック障害への効能を示す論文4,5,19,24)は散見されるが、小児期発症流暢障害への効能を示す論文は見出されない。
• 同じく抗てんかん薬であるclobazamは比較的最近、発売されたベンゾジアゼピン系薬剤であるが、これも小児期発症流暢障害への効能を示す論文は見出されない。
• pagoclone が小児期発症流暢障害に効能があると注目されたが、ベンゾジアゼピン系薬剤に近い薬理作用を有しており、依存性が懸念され発売されていない11,17)。
• 症例のようにベンゾジアゼピン系薬剤が小児期発症流暢障害に劇的効能があるのは少数なのか、多数存在するのか、欧米ではベンゾジアゼピン系薬剤が麻薬扱いに近く、alprazolam、clonazepam以外は処方されることは少ないため、判断が難しい。
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• 【結語】
• 部分てんかんに効能があるとされ、小児期発症流暢障害に効果があるという論文が散見されるcarbamazepine 9,10,25)を服用しても症例には全く効果がない。
• carbamazepineとベンゾジアゼピン系薬剤の効果機序は異なる。
• 症例が小児期発症流暢障害に効能があると言うベンゾジアゼピン系薬剤は部分てんかんに効能がある薬剤である。
• 小児期発症流暢障害とは脳波に異常が現れない大脳基底核部を起点とする部分発作重延状態と定義することも可能と思われる。
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• 【文献】
• 1) American Psychiatric Association : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition(DSM-5), APP, Arlington VA,2013（日本精神神経学会日本語版用語監修、高橋 三郎, 大野 祐監訳：DSM-5 精神疾患の診断·統計マニュアル, 医学書院, 東京, 2014）
• 2) Anna Craig-McQuaide, Harith Akram, Ludvic Zrinzo et al : A review of brain circuitries involved in stuttering, Front Hum Neurosci. 8: 884, 2014
• 3) Costa D, Kroll R : Sertraline in stuttering. J Clin Psychopharmacol 15: 443-444, 1995
• 4) Davidson JR, Ford SM, Smith RD et al : Long-term treatment of social phobia with clonazepam. J Clin Psychiatry. 52 Suppl:16-20, 1991
• 5) Davidson JR, Potts N, Richichi E et al : Treatment of social phobia with clonazepam and placebo.J Clin Psychopharmacol. Dec;13(6):423-428, 1993
• 6) Domingues CE, Olivera CM, Oliveira BV et al: A genetic linkage study in Brazil identifies a new locus for persistent developmental stuttering on chromosome 10.Genet Mol Res.13(1):2094-2101, 2014
• 7) Edgar Durand,Alexander G Weil, Marc Leveque : Psychosurgery for stuttering,Neuropsychiatr Dis Treat,11: 963–965, 2015
• 8) Elliott RL, Thomas BJ：A case report of alprazolam-induced stuttering. Clin Psychopharmacol 5：159-160, 1985
• 9) Goldstein JA : Carbamazepine treatment for stuttering. J Clin Psychiatry. 48(1):39, 1987
• 10) Harvey JE, Culatta R, Halikas JA et al: The effects of carbamazepine on stuttering. J Nerv Ment Dis. 180(7):451-457, 1992
• 11) Ingham RJ：Comments on article by Maguire et al: pagoclone trial: questionable findings for stuttering treatment. J Clin Psychopharmacol. 30(5): 649-650, 2010
• 12) Jonathan C, Kevin E : Stuttering as a Symptom of Concussion: Confirmation of Association Using Nontraditional Information Sources. Pediatric emergency care, 33(11): 137-139, 2017
• 13) Joyce AG, Dennis JC: Risperidone stuttering : Hospital pharmacy. 49(3) : 242-243, 2014
• 14) Kumar A, Balan S : Fluoxetine for persistent developmental stuttering. Clin Neuropharmacol Jan-Feb 30 : 58-59, 2007
• 15) Maguire GA, Gottschalk LA, Riley GD et al : Risperidone in the treatment of stuttering : a double-blind placebo-controlled study. New Research of Program and abstracts of the American Pshciatric Association Annual Meeting May 30-Jun 4 : 20, 1998
• 16) Maguire GA, Riley GD, Franklin DL et al：Olanzapine in the treatment of developmental stuttering: a double-blind, placebo-controlled trial. Ann Clin Psychiatry 16：63-67, 2004
• 17) Maguire GA, Franklin D, Vatakis NG et al：Exploratory randomized clinical study of pagoclone in persistent developmental stuttering: the EXamining Pagoclone for peRsistent dEvelopmental. J Clin Psychopharmacol. 30(1)：48-56, 2010
• 18) Murray MG, Newman RM：Paroxetine for treatment of obssesive-compulsive disorder and comorbid stuttering．Am J Psychiatry 7：1037, 1997
• 19) Nardi AE, Perna G : Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update. Int Clin Psychopharmacol. 21(3):131-42, 2006
• 20) Naveeda Riaz, Stacy Steinberg, Jamil Ahmad et al：Genomewide significant linkage to stuttering on chromosome 12. Am J Hum Genet 76(4) . 647-651, 2005
• 21) Nouri N, Nouri N, Abdali H et al : Stuttering: Genetic updates and a case report. Adv Biomed Res. 1:14, 2012
• 22) Raza MH, Amjad R, Riazuddin S et al : Studies in a consanguineous family reveal a novel locus for stuttering on chromosome 16q.
• Hum Genet. 131(2):311-313, 2012
• 23) Raza MH, Gertz EM, Mundorff J et al : Linkage analysis of a large African family segregating stuttering suggests polygenic inheritance.
• Hum Genet. 132(4):385-396, 2013
• 24) Reiter SR, Pollack MH, Rosenbaum JF et al : Clonazepam for the treatment of social phobia. J Clin Psychiatry. 51(11):470-472, 1990
• 25) Rosenfield DB : Carbamazepine treatment for stuttering.
• J Clin Psychiatry. 1988 Jan;49(1):38.
• 26) Roy DH, James W : Meprobamate in the treatment of stuttering. British Medical Journal april 12 : 873-874, 1958
• 27) Sahin HA, Krespi Y, Yilma Z et al : Stuttering due to ischemic stroke. Behav Neurol 16：37-39, 2005
• 28) Sechi G, Cocco GA, D'Onofrio M et al : Disfluent speech in patients with partial epilepsy: beneficial effect of levetiracetam. Epilepsy Behav. Nov;9(3):521-523, 2006
• 29) 下川 能史, 森岡 隆人, 佐山 徹郎 ほか：難治性てんかんに対する迷走神経刺激療法の手術合併症：26例の経験から、 Neurological Surgery
• 42巻 5号 : 419-428, 2014
• 30) 高橋 秀俊, 石飛 信, 原口 英之 ほか：自閉症スペクトラム障害児における聴覚性驚愕反射の特性とエンドフェノタイプ候補可能性の検討. 日本生物学的精神医学会誌26(2) :103-108, 2015
• 31) Wu JC, Maguire GA, Riley G et al：Increased dopamine activity associated with stuttering. Neuroreport 10：767-770, 1997
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A case of autism spectrum disorder in which benzodiazepine derivatives are effective in childhood-onset fluency disorder