【研究報告】
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• Fluvoxamine 長期服用によって軽症化した流暢障害の２例
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• ケネディJr.
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• （吃音は流暢障害と呼ぶようにDSM-5で改訂された）
• 【抄録】
• Fluvoxamine長期服用によって流暢障害の軽症化が起こった症例を２例経験した。２症例とも幼年時より流暢障害に罹患していた。症例１は高校３年次、社交不安障害を発症する。症例２は最近、うつ病性障害を発症する。２症例とも、それらの疾患（社交不安障害、うつ病性障害）に対しfluvoxamineを長期服用することにより、流暢障害の軽症化が偶発的に起こった。症例１は流暢障害軽症化を認識するまで１０ヶ月、症例２は７ヶ月を要した。２症例とも流暢障害の軽症化より１５年以上を経ているが、流暢障害は寛解と言えるほど軽症化した状態を保ち続けている。
• 流暢障害の治療は特に重症に於いては困難を極めており、社会的脱落者、社会的隠遁者も多い。流暢障害の薬物療法は本邦に於いてはほとんど知られていない。
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• 【key words】小児期発症流暢症（吃音）/小児期発症流暢障害（吃音）（childhood-onset fluency disorder (stuttering) ）、フルボキサミン（fluvoxamine）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（serotonine selective reuptake inhibitor）、長期服用（long-term taking）
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• 【緒言】
• 流暢障害は最初の第一音を連発する連発性と、最初の第一音が出て来ない難発性とに区別され、その両者がある程度の割合で混合していることが多い。幼年期は連発性のみであることが多く、大人になるにつれ難発性に変化してゆくことが一般的である。連発性流暢障害は幼年者に多く自覚症状が弱い。しかし真似をされるなど“いじめ”の対象になることが多い。難発性流暢障害は高校生以上に多く、他覚症状は少ないが自覚症状が強く人知れず悩み抜くことが多い9)。
• 流暢障害は世界中に人種差、地域差なく遍満しており成人の１％程が罹患しているとされる。男性に多く男女比は３：１としている文献が多い。
• 流暢障害はほとんどが２～７歳で発現し、２～７歳発現の流暢障害は７５％程が何の治療を行わなくても思春期までに自然治癒してゆく。流暢障害を叱ることは逆効果であり、却って流暢障害を習慣付けることになる。吃っても叱らず、のびのびと育てることが重要である。すなわち、子供に流暢障害を自覚させないことが重要である9)。
• 現在は “とじこもり”に時おり流暢障害者が見られる。流暢障害を苦にしての自殺者も時おり見られ、本邦では有名なものとしてオリンピック男子ハードルの選手だった大学生が存在する。そして自殺者ではないが、金閣寺に放火した若い僧侶が流暢障害であった。
• また厳し過ぎる親の躾、厳し過ぎる環境、暖かみのない家庭環境、それらが子供を神経質にさせ、流暢障害の子供を造ると言われる。そして多感な思春期にストレスとともに重症化することが多い。現在は遺伝子レベルの研究が欧米で盛んに行われており、家系内多発例の研究から流暢障害の遺伝子座も幾つか見つかっている。しかし多因子が関与するものとされている。親兄弟間の流暢障害の発生頻度は一般の３倍以上である。また一卵性双生児の研究から環境よりも遺伝が大きく作用するとされている18)。
• 交通事故を代表とする頭部外傷、脳梗塞、脳出血、脳炎などの後、流暢障害が起こることが頻繁にあるが、この機序は未だ統一した見解は成されていない。言語中枢に破壊が及んだ故という説、自律神経の中枢に破壊が及んだ故という説などがある20)。現在、流暢障害は様々な原因で起こる一つの症候群として捉えられる傾向が出てきている9)。
• 欧米に於いて流暢障害の研究は盛んに行われている。しかし本邦では流暢障害の研究はほとんど行われていない。そして薬物による流暢障害治療の報告は本邦に於いて見つからない。欧米では流暢障害が一つの疾患単位として確立化され重要視されているが、本邦に於いて流暢障害は未だ単に「吃音」と呼ばれ「悪い習癖」または「悪い習癖が定着化したもの」と考えられており、一つの疾患単位として見成されていない傾向にある故と思われる。
• 流暢障害に薬物療法が存在することは本邦の臨床医師に於いてほとんど認識されていない。治療は言語聴覚士に委ねられ発声練習が未だ主流になっている。
• DSM-Ⅲ-R、DSM-IV-TR ではStuttering吃音症 であったが、米国精神医学会2013年発表DSM-5 1)ではChildhood-Onset Fluency Disorder (Stuttering) 小児期発症流暢症（吃音）/小児期発症流暢障害（吃音） と表現が変更された。
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• 【症例】（症例の生活歴に於いては若干の訂正を加え、匿名性に配慮してある。また、２症例とも流暢障害は重症で難発性であった。２症例とも年賀状により状況は現在も掴めている）
• [症例１]４９歳、男性
• （既往歴）特記すべきものなし
• （現病歴）幼年時より流暢障害であったと母親から言われていた。しかし症例に流暢障害の病識は存在しなかった。
• 高校１年次、現代国語の時間、本を読むとき最初の第一音が出て来ず困り抜く経験をする。このときより始めて流暢障害に悩むようになる。すなわち、流暢障害の病識の最初の発現であった。そして現代国語の時間に本を読まされることが苦痛となり登校拒否を起こしたというエピソードがある。
• 高校３年次、社交不安障害を発症する。しかし病院受診は行わないでいた。
• ２２歳時、流暢障害を治療する目的で耳鼻咽喉科、神経内科を受診するが精神科を紹介される。そして自身の流暢障害が社交不安障害に対して処方されたベンゾジアゼピン系抗不安薬である bromazepam、cloxazolam、diazepam、etizolam を服用している間は劇的に軽症化することを知る。また同じベンゾジアゼピン系抗不安薬である alprazolam 6)、flutoprazepam、flunitrazepam は流暢障害を一時的ながらも重症化させことを知る。
• この症例に於いて、社交不安障害もベンゾジアゼピン系抗不安薬に効能が見られるが、流暢障害のような強い効能は見られない。それ故、症例に於いては社交不安障害が大きな問題であった。
• 症例は clomipramine が社交不安障害に効くという文献を見つけ、clomipramine を服用する。初回の服用は土曜日の夜であったが、日曜日の夜まで全く覚醒せずに眠ってしまい、しかも激しく流暢障害が重症化し、２日間ほど、ほとんど話をすることができなくなったという経験を持つ。clomipramine の服用は１回で終了した。また carbamazepine が流暢障害に効くという文献も見つけ服用したが、却って流暢障害は重症化するため数回の服用で中止した（症例は医師である）。
• fluvoxamine の発売と同時に fluvoxamine 服用を開始する。悪心はなかったが fluvoxamine 服用開始と時を同じくして激しい倦怠感を自覚し始める。fluvoxamine の服用量を減量した翌日は倦怠感が軽い故に fluvoxamine の副作用が考えられた。しかし当時、本邦に於いて発売されていたＳＳＲＩs は fluvoxamine のみであったため、社交不安障害を寛解させたい一心でその激しい倦怠感に耐え続けた（抗うつ薬であるclomipramine が社交不安障害を寛解させた海外の論文を読んでいたためである）。症例は fluvoxamine を服用すると強い倦怠感に襲われるため朝昼に服用することは仕事に差し支えると考え、就寝１時間前に一日量全てを服用する。また少し遅れて「朝の起床困難」も始まる。
• 症例は fluvoxamine 服用故の強い倦怠感と推測しながらも社交不安障害を治したい一心で、就寝１時間前 fluvoxamine 150mg の服用を続ける。休日はほとんど臥床状態であった。
• 症例には、抑うつ、自己の無価値感、希死念慮、早朝覚醒および不眠などが存在しなく、朝の起床困難と昼間の倦怠感のみであった。それ故、症例は「慢性疲労症候群に似た疾患」に罹患していると自己診断していた。
• 服用７ヶ月目、一瞬、希死念慮が湧き、初めて自身がうつ病性障害であることを認識する。
• fluvoxamine の服用が１０ヶ月を経過した頃、ベンゾジアゼピン系抗不安薬の服用なしに電話で不自由なく話をしていることに気付く。つまり流暢障害が寛解に近いほど軽症化していることを認識する。今までは etizolam などの口腔内溶解を行い緊張を解さないと電話で話をすることはほとんど不可能であった。症例は口腔内溶解し口腔粘膜や咽頭粘膜からベンゾジアゼピン系抗不安薬を吸収させるようにすると効果が早く発現することを経験的に知っていた。仕事中は常にベンゾジアゼピン系抗不安薬を服用していた。ベンゾジアゼピン系抗不安薬の服用なしに電話で不自由なく話ができることは症例には高校時代以降はほとんど記憶のないことであった。しかし症例は流暢障害はベンゾジアゼピン系抗不安薬の服用に依って充分に凌げるが、社交不安障害はベンゾジアゼピン系抗不安薬の服用に依っても充分に凌ぐことができない故に社交不安障害に強く悩んでいた。もはやベンゾジアゼピン系抗不安薬を服用しなくとも不自由なく話をすることが可能であることを知ったが症例はあまり喜ばなかった。
• 流暢障害は軽症化の自覚より約１６年以上経過するが軽症化を維持している。社交不安障害は軽症化せずに続いている。
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• [症例２]４９歳、男性
• （既往歴）小学４年次より「オドオドしている（落ち着きなく、びくびくしている、という意）」と友人より言われていた。症例自身には「オドオドしている」という自覚はなく、症例は自身が神経質であるという自覚とその煩悶があった。
• （現病歴）少なくとも小学３年次には流暢障害が発症していた。母親が心配し、大学病院の耳鼻咽喉科にて言語聴覚士による治療を受けたが、流暢障害の軽症化は僅かに認められたのみであった。本人にも流暢障害の自覚があり、小学校時代より流暢障害ということで母親が心配し担任の教師などに相談していた。それ故、学校にて流暢障害による教師およびクラスメートなどからの“いじめ”はなかった。症例１と高校時代の友人である。偶然に同級の重度の流暢障害者が同じ運動部であった。
症例１より『流暢障害に効く薬がある。ＳＳＲＩs という薬で少なくとも１年間は服用しなければならない』と知らされて来院する。
• 来院１年ほど前よりうつ病性障害を発症し投薬治療を受けていた。抑うつ感が主な症状であった。症例は自身のうつ病性障害は流暢障害故の強いストレス状況下に発症したと自己分析していた。来院時処方は amoxapine が主体であり、 fluvoxamine の投与はその時点では受けたことがなかった。
• 性格は明るく社交的で社会適応は比較的良好であった。しかし不潔恐怖、確認脅迫が存在した。確認脅迫のため朝、会社へと出掛けるときに三十分以上、アパートの玄関で行き戻りを繰り返すことが時折あった。最も酷いときは1時間半、玄関で行き戻りを繰り返したことがある。不潔恐怖も酷いときは会社から帰ってきて三時間、手を洗い続けたことがある。
• 来院初日より fluvoxamine １日150mg 就寝１時間前服用を開始する。悪心はなかったが中等度の倦怠感を覚える。この倦怠感は fluvoxamine 服用を中止するまで続く。ベンゾジアゼピン系抗不安薬は却って流暢障害を重症化させると言い、投与は１ヶ月間で中止する。
• 流暢障害は服用７ヶ月後頃「軽くなっている」と周囲より言われる。症例には流暢障害軽症化の自覚はほとんどなく、周囲より指摘されて始めて気付く。その後も fluvoxamine １日150mg 就寝１時間前服用を続ける。
• 流暢障害軽症化に気付いて５ヶ月後、２年間続いたうつ病性障害が寛解する。症例は１２ヶ月間 fluvoxamine を服用したことになる。fluvoxamine を服用していた１２ヶ月間は完全な勃起不全に陥っていた。勃起不全は前院に於いて amoxapine を主体とした治療が行われていたときには存在しなかった。
• 流暢障害は軽症化の自覚より１５年以上経過するが重症化は認められない。不潔恐怖、確認脅迫は milnacipran, paroxetine に依っても軽症化せず存続し、来院は途絶えた。
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• 【考察】
• １９９７年、流暢障害者の脳にドーパミン過活動が証明され24)、 二重盲検試験で risperidone 10,13)、olanzapine 14)の有効性が示された。risperidone は 0.5mg/日より始めて最大 2mg/日 まで、olanzapine は 2.5mg または 5mg/日の少量服用が示されている。しかし risperidone、olanzapine は副作用が強いため重症例の使用に限られ、副作用が比較的弱いＳＳＲＩs が第一選択であるとの意見が強い12)。
• ＳＳＲＩs による流暢障害治療の報告は paroxetine 17)によるものが多く、他のＳＳＲＩs による流暢障害治療の報告は sertraline 4)、 fluoxetine 12) によるものが散見されるのみである。この３剤以外の報告は見当たらない。
• これら paroxetine を主とするＳＳＲＩs による流暢障害治療の報告は上記２症例と異なり効果が早く現れている。しかし服用を中止すると再燃している。長期的な効能は示されていない。欧米では流暢障害の研究が盛んであるため、弱い一時的な軽症化も症例報告となる傾向性がある。
• 社交不安障害には効果が見られるＳＳＲＩs の１年を越える長期服用が推奨されている23) 。しかし流暢障害にはＳＳＲＩs の１年を越える長期投与は示されていない。症例１が症例２に語った『流暢障害に効く薬がある。ＳＳＲＩs という薬で少なくとも１年間は服用しなければならない』という言動は流暢障害と社交不安障害を混同したものであった。混同するほど症例１は社交不安障害に悩んでいたと言える。
• 流暢障害治療は小学生など幼少者に於いては言語聴覚士による発音療法のみで顕著な軽症化が得られる場合があるが、中学生以上では効果が見られ難くなる。高校生以上では更に効果が見られ難くなる7)。
• また流暢障害者は社会生活上、多くのストレスを受ける。故に、流暢障害者は二次的にうつ病性障害や不安障害に罹患し易い7)。
• うつ病性障害は先進諸国では罹患率の高い疾患であり、ＳＳＲＩs のなかでも fluvoxamine は比較的古くから使用されてきた23)。しかし fluvoxamine が流暢障害に効果があったという報告は見つからない。fluvoxamine は流暢障害への効果発現が遅い故に現在まで流暢障害軽症化の報告が存在しないと考えるのが最も妥当と思われる。また、強い副作用と思われるものが起こりながらも上記２症例のように長期間、服用を続けた例は極めて少なかった故とも推測される。欧米では古くからＳＳＲＩs が使用されており多くの国でＳＳＲＩs の選択肢が広い。強い副作用と思われるものが起こったならば他のＳＳＲＩs に変薬することが一般である。上記２症例のときは fluvoxamine が本邦で唯一のＳＳＲＩs であった。
• 症例１は fluvoxamine 服用１０ヶ月にて、症例２は服用７ヶ月にて流暢障害の軽症化を認識する。症例１は社交不安障害を治したい一心であり流暢障害は余り念頭になかった。症例２はうつ病性障害に苦しんでおり、かつ、１年以上服用しないと流暢障害の軽症化は起こらないと考えていた。それ故に２症例とも自身の流暢障害軽症化を認識し得なかったと思われる。
• そして２症例とも流暢障害軽症化を認識してからも fluvoxamine の服用を続けた。症例１は更に８ヶ月間、症例２は更に５ヶ月間連続服用した。症例１は１８ヶ月間、症例２は１２ヶ月間連続服用したことになる。
• ２症例とも流暢障害の軽症化より１５年以上を経ているが流暢障害は寛解と言えるほどの軽症化を維持している。かなり強い副作用が起こったにも拘わらず、服薬を継続したため神経繊維およびシナプスの変性を生じたと推定されるが、少なくともこの２症例より、長期服用が流暢障害の長期的な軽症化および寛解に必要と推測される。
• 流暢障害治療に於いてベンゾジアゼピン系抗不安薬は用いない、という意見が強い7)。これはベンゾジアゼピン系抗不安薬の依存性を強く嫌う欧米医学界の考えと、パニック障害に頻用される alprazolam などが逆に一時的ながら流暢障害を重症化させる6)ことが大きく影響していると思われる。
• meprobamate が１８症例のうち１４症例に奏功するという報告が１９５８年に成されている19)。meprobamate による流暢障害軽症化の報告は少なくとも４つ存在する。
• 現在は非ベンゾジアゼピン系選択的ＧＡＢＡ受容体アゴニストでパニック障害に効果があるとされる pagoclone が話題であったが、評価は芳しくない8,15)。
• 少なくともベンゾジアゼピン系抗不安薬である alprazolam、flutoprazepam、flunitrazepam は流暢障害を一時的ながら重症化させる。alprazolam については「三環系抗うつ薬と同じ作用すなわち抗コリン作用を持っている故に流暢障害を重症化させる」6)と言及されている。これはcarbamazepineも抗コリン作用を持っている故に症例１に於いてcarbamazepineを服用すると流暢障害が却って一時的ながら重症化したことと機序を同じくする。
• しかし、bromazepam、cloxazolam、diazepam、etizolam というベンゾジアゼピン系抗不安薬が流暢障害に一時的ながらも奏功することは多い。
• 本邦に於ける流暢障害者の自助グループである「言友会」では減感作療法的発声練習つまり出席者全員の前に立ちスピーチを行う、また出席者全員で様々な討議をする。しかし「減感作療法的発声練習だけで何にもならなかった」と一度出席するのみに終わる流暢障害者は多い。
【結論】
• 流暢障害者の苦悩は想像以上に強い。軽症ならば言語療法で十分かもしれない。しかし重症ならば薬物などを用いないと社会的隠遁は避けられない。
• 薬物療法を否定し、頑なに言語療法などを強要または放置することは、人心の堕落激しく“いじめ”が蔓延する今日、吃音による社会的隠遁者を造り出すのみと確信する。
• 流暢障害が盛んに研究されている欧米では、流暢障害は脳機能障害という意見が非常に強くなっており5,16,20,21,22,24）、薬を服用することが必要との意見に傾いてきている。
• これからは重症の流暢障害には「ＳＳＲＩs の長期服用」などを積極的に取り入れてゆくべきと信じる。
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• -----------------多数の流暢障害者に捧げる---------------------
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• （これは最新精神医学2015年1月号に載ったケネディJr.の論文を少し加筆訂正したもの。どのSSRIsでも効く様子。 SNRI（serotonin noradrenarin reuptake inhibitors）でも効くと思われる。SNRI（serotonin noradrenarin reuptake inhibitors）の方が良く効くのではないかと思われる。
• サインバルタもしくはイフェクサーとNaSSaのミルタザピン（リフレックス・レメロン）が有効との意見が極最近では強い）
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• （鍼などで治ることもあるようです。 星状神経節ブロック が効くのでした。 Amazonで中古で「星状神経節ブロック 若杉文吉著」を購入して読むと良いです。
• 革命的神経ブロック療法―150もの病気を治す星状神経節ブロック療法 (ビタミン文庫) 単行本 – 1992/2
• 若杉 文吉(著)
• です。 交感神経過緊張がその根本にあるからです。）
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• 【文献】
• 1) American Psychiatric Association : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5,2013（高橋三郎、大野 祐監訳：DSM-5 精神疾患の診断・統計マニュアル、医学書院、東京、2014）
• 2) Ahmet HA, Kerem SC, Ugur K et al: Stuttering Associated With the Use of Short-Acting Oral Methylphenidate. J Clin psychopharmacology. Dec;35(6);739-741. 2015
• 3) Alfonso MA, Manuela PG, Begoña PT et al: Stuttering treated with olanzapine: a case report. Actas espanolas de psiquiatria. Jul-Aug;40(4);231-233. 2012
• 4) Costa D, Kroll R : Sertraline in stuttering. J Clin Psychopharmacol 15: 443-444, 1995
• 5) Eileen Luders, Florian Kurth, Lauren Pigdon et al : Atypical Callosal Morpholigy in Children with Speech Sound Disorder. Neuroscience. Nov 02;367;211-218. 2017
• 6) Elliott RL, Thomas BJ：A case report of alprazolam-induced stuttering. Clin Psychopharmacol 5 : 159-160, 1985
• 7) Hector RP, James HS: Stuttering: Clinical and research update. Canadian family physician Medecin de famille canadien. Jun;62(6);479-484. 2016
• 8) Ingham RJ：Comments on article by Maguire et al: pagoclone trial: questionable findings for stuttering treatment. J Clin Psychopharmacol. Oct;30(5): 649-650, 2010
• 9) Jonathan C, Kevin E : Stuttering as a Symptom of Concussion: Confirmation of Association Using Nontraditional Information Sources. Pediatric emergency care Nov;33(11);137-139, 2017
• 10) Joyce AG, Dennis JC: Risperidone stuttering : Hospital pharmacy. Mar;49(3);242-243, 2014
• 11) Julia L Hoang, Shalin Patel, Maguire GA : Case report of aripiprazole in the treatment of adolescent stuttering. Clin Pshychiatrists Feb;28(1) : 64-65, 2016
• 12) Kumar A, Balan S : Fluoxetine for persistent developmental stuttering. Clin Neuropharmacol Jan-Feb 30 : 58-59, 2007
• 13) Maguire GA, Riley GD, Franklin DL et al：Risperidone for the treatment of stuttering. J Clin psychopharmacol.Aug;20(4);479-482, 2000
• 14) Maguire GA, Riley GD, Franklin DL et al：Olanzapine in the treatment of developmental stuttering: a double-blind, placebo-controlled trial. Ann Clin Psychiatry 16：63-67, 2004
• 15) Maguire GA, Franklin D, Vatakis NG et al：Exploratory randomized clinical study of pagoclone in persistent developmental stuttering. J Clin Psychopharmacol. Feb;30(1)：48-56, 2010
• 16) Mohammad JS, Ebrahim E, Mostafa AD：Childhood Neurogenic Stuttering Due to Bilateral Congenital Abnormality in Globus Pallidus: A Case Report and Review of the Literature. Iranian journal of child neurology. Fall;10(4);75-79, 2016
• 17) Murray MG, Newman RM：Paroxetine for treatment of obssesive-compulsive disorder and comorbid stuttering．Am J Psychiatry 7：1037, 1997
• 18) Naveeda Riaz, Stacy Steinberg, Jamil Ahmad et al：Genomewide significant linkage to stuttering on chromosome 12. Am J Hum Genet 76(4) : 647-651, 2005
• 19) Roy DH, James W : Meprobamate in the treatment of stuttering. British Medical Journal april 12 : 873-874, 1958
• 20) Sahin HA, Krespi Y, Yilma Z et al : Stuttering due to ischemic stroke. Behav Neurol 16：37-39, 2005
• 21) Sheila VS, karim C, Dale G et al : Treatment with medications affecting dopaminergic and serotonergic mechanisms: Effects on fluency and anxiety in persons who stutter. J of Fluency disorders 30：319-335, 2005
• 22) Tereza T, Jan R, Roman C et al: Effect of dopaminergic medication on speech dysfluency in Parkinson's disease: a longitudinal study. J of neural transmission. Aug;122(8): 1135-1142. 2015
• 23) van Vliet IM, den Boer JA, Westernberg HG：Psychopharmacological treatment of social phobia: a double blind placebo controlled study with fluvoxamine. Psychopharmacology 113：128-134, 1994
• 24) Wu JC, Maguire GA, Riley G et al：Increased dopamine activity associated with stuttering. Neuroreport 10：767-770, 1997
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• Two cases of stuttering, their stuttering improved with a long-term taking of fluvoxamine
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• （追記）
• 今はescitalopram（レクサプロ）は最初に用いるべきと思います。
• これで効かなかったら、paroxetine(パキシル)と思います。
• fluvoxamine(デプロメール)は余り効きませんでした。